去下一个蓝海潜泳

高血压，可以说是心血管领域最为常见的疾病，对我们日常而言可以说是家常便饭。但是，难治性高血压——RH，可就不是那么简单了，它是同时用三类降压药物仍然控制不了血压的疾病。它不直接致死但显著增加脑梗等死亡风险，但又缺乏疗效显著的药物改善。强烈需求＋产品匮乏，是妥妥的蓝海市场。

但是，就是这个极其棘手的慢性病蓝海市场，目前一个又一个的重磅分子开始涌现，先是3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治疗不受控制或耐药性高血压的关键性3期临床Launch-HTN和关键性2期临床Advance-HTN均达到主要临床终点。然后又是7月14日，Baxdrostat在BaxHTN III期临床试验中，针对未控制或难治性高血压患者，达到了主要终点和所有次要终点。并且在今年八月底在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了完整数据。

难治性高血压毫无疑问是蓝海市场，并且随着在研管线的临床成功，它的市场规模也在慢慢地膨胀起来。

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鸟瞰市场

这里我们以grand view research的研报为例，全球市场方面，2023年全球抗高血压药物市场规模估计为235.737亿美元，预计到2030年将达到306.879亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为3.8%。美国方面，预计到2030年，美国抗高血压药物市场的收入将达到102.17亿美元。预计2024年至2030年美国抗高血压药物市场的复合年增长率为3.2%。当然，这里面大多都是常规的高血压患者，它们常规治疗方式如图所示，包括利尿剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂等。

对于难治性高血压的患者数量，不同的文献或者调研报告中给出的数据不同:美国心脏协会的一份声明宣称ATRH(现象性难治高血压，定义和RH差不多，不必太过纠结)患病率在12%至18%之间，和也有meta分析表明，这个数字为10.6%，16.3%；可以姑且给一个中位数，RH在高血压患者中占15%左右。

在传统的疗法上，药物治疗包括一组≥3种降压药物。经典方案包括以下三种药物组合:1)RAA系统阻滞剂，特别是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEis)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，典型药物就是卡托普利；2)长效钙通道阻滞剂(CCB)，最常见的是氨氯地平；3)长效噻嗪类利尿剂，即吲达帕胺或氯噻酮。

当然，有些降压方案还会增加第四种药物——盐皮质激素受体拮抗剂。最典型的是螺内酯，虽然根据临床试验，增加该药确实能增强降低血压的疗效，但由于该药具有男性乳房发育、阳痿和月经失调等副作用，并非所有患者都能很好地耐受螺内酯，因此使用上很谨慎。

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阿斯利康的重磅炸弹——Baxdrostat

Baxdrostat最初由罗氏公司开发，后来授权给CinCor Pharma，再到2023年1月，阿斯利康斥资18亿美元收购了CinCor pharma，baxdrotat这款药才落到了阿斯利康的手中。

从机制上来说，baxdrostat是一种新型的醛固酮合酶抑制剂。简要介绍下机制:众所周知，对于排泄来说，钠离子的去向决定水的去向，钠排的多，水就排的多。而醛固酮的作用就是核心为促进Na离子和水潴留，促进K离子排到尿液中，然后引起血容量增加，从而使得血压升高。根据数据，醛固酮负责肾脏重吸收约2%的滤过钠，这几乎相当于肾小球滤过率正常时人体血液中的全部钠含量。

而醛固酮合酶抑制剂靶向醛固酮合酶——CYP11B2酶。这个药开发起来相对比较有难度，因为CYP11B2的结构与CYP11B1非常相似，所以ASI容易脱靶走到CYP11B1上，从而影响药物疗效，并造成副作用。因此虽然许多ASI进行了一期试验，但只有五个化合物进入了二期。

当然，进入II期临床后，也有药物失败。最典型的失败案例:olisodrostat做了和依普利酮头对头治疗难治性高血压的二期临床，olisodrostat高剂量时对血压只有适度影响，而依普利酮则有更强劲的降压作用。此外，它在较高浓度下抑制CYP11B1，因此会影响皮质醇。这主要还是olisodrostat的选择性不够，需要选择性更高的抑制剂。

而baxdrotat或许做到了这一点。在食蟹猴上进行的动物模型研究表明，该药可抑制醛固酮的产生，但不影响促肾上腺皮质激素引起的皮质醇增加。这说明该药的选择性好，脱靶效应低。

目前，该药物已经顺利冲线——完成了临床三期试验并取得了阳性结果，该结果已经在近日于欧洲心脏病学会年会上展示，并发表在了《新英格兰医学杂志》上。在名为BaxHTN的三期临床试验中，794例在基础治疗基础上分别接受1mg baxdrotat、2mg baxdrotat(266例)或安慰剂治疗。主要疗效终点是每个baxdrostat组与安慰剂组相比，从基线到第12周的坐位收缩压变化。患者基线上，各组基线平均血压为149/87 mmHg。

在第12周时，以1 mg和2 mg剂量接受baxdrostat治疗的患者，其最小二乘平均坐位收缩压相对于基线的变化分别为-14.5 mmHg和-15.7 mmHg，而安慰剂组的变化为-5.8 mm Hg。主要疗效终点上，相对于安慰剂，1mgbaxdrosta估计的治疗差异为-8.7mmHg，2mgbaxdrosta估计的治疗差异为-9.8mmHg(P＜0.001)。做出了非常显著的差异化，冲线成功。

当然，上述数据是整个高血压治疗组。在难治性高血压亚组中，表现也很不错，数据方面，1mg baxdrostat组12周时坐位收缩压变化的最小二乘均值估计安慰剂校正差异为-9.1mmHg，2mg baxdrostat组为-9.8mmHg。1mg baxdrostat组12周时坐位舒张压变化的最小二乘均值估计安慰剂校正差异为-3.3mmHg(P=0.001)，2mg baxdrostat组为-3.9mmHg。

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Lorundrostat同样出彩

Lorundrostat与Baxdrostat是同类型的分子，它在高血压上的表现同样很出彩。相对于安慰剂做出了不错的差异化。它的临床结果也发表在了《新英格兰医学杂志》上。

招募的患者基线标准为:收缩压在140至180 mm Hg之间，舒张压在65至110 mm Hg之间。符合条件的参与者停用抗高血压药物，并开始标准化治疗方案。入组时服用两种抗高血压药物的参与者被分配接受奥美沙坦每日一次(40毫克)联合吲达帕胺(2.5毫克)或氢氯噻嗪(25毫克)治疗。对于入组时服用三至五种抗高血压药物的参与者，标准化治疗方案中还包含每日10毫克氨氯地平。

经过三周标准化治疗后，血压未得到控制的参与者按1:1:1的比例随机分配接受每日剂量安慰剂组、每日50 mgLorundrostat剂量组，以及每日50 mgLorundrostat调整剂量组进行治疗。

最后结果如图所示，在主要终点上，稳定剂量组经过安慰剂调整之后，做到了降低7.9mmHg的疗效，而在剂量调整组为下降6.5mmHg(P=0.006)。

虽然疗效和P值来看比阿斯利康的baxdrostat稍逊一筹，但同样值得称赞。目前该药物正在进行三期临床试验，预计在今年年底将会达到主要终点。

结语:虽然难治性高血压治疗起来很棘手，但现在确实已经有了能够对它起效的药物，并且已经做完了三期临床正在申报上市，看其能否在市场上大放异彩吧。